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La 3 ª Reunión Científica del Proyecto se llevó a cabo el 26-27 de abril 2012, en la Universidad de Bremen, en Bremen Alemania con la participación de invitados participante Prof. Dr. Wolfram Ebell del Charity University, Berlín.

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The First La Primera Reunión Científica del Proyecto se llevó a cabo por la Charles University, 2nd Faculty of Medicine (P5) en Praga, República Checa el 21 de mayo de 2011. Los representantes de los socios del proyecto asistieron a la Reunión

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La Reunión de inauguración del Proyecto titulado Material Educativo Interactivo para enfermeras pediátricas trasplante de progenitores hematopoyéticos, celebrada en Estambul, Turquía, el 14 de diciembre de 2010. Los representantes de los socios del proyecto, así como huéspedes invitados por Hemosoft (Coordinador del proyecto - P1) asistieron a la reunión.
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TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN EN PACIENTES PEDIÁTRICOS DESPUÉS DE UN TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS
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Petr Sedlacek, Kynkalova Hana, Sklenickova Pavla, Praga, CZ

ANTECEDENTES

La quimioterapia y la irradiación, utilizados en el régimen de acondicionamiento previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), poseen un efecto devastador sobre el sistema inmune, reduciendo la defensa contra agentes patógenos, especialmente bacterias. Esta disminución de defensas es factor de riesgo para el desarrollo de infecciones graves que evolucionan a sepsis, potencialmente mortal. La vigilancia estricta de los niños, sobre todo durante la fase aplásica previa al prendimiento es, por lo tanto, necesaria para reconocer signos tempranos de infección e iniciar tratamiento precoz. Las guías clínicas basadas en la evidencia y en la epidemiología local, deben utilizarse para la prevención y el tratamiento de la fiebre neutropénica (FN). La fiebre neutropénica es causada generalmente por una infección bacteriana. Requiere tratamiento antibiótico empírico inmediato tras realizarse las pruebas de diagnóstico de primera línea. Si no hay mejoría después de 48-72 horas, la terapia debe ser modificada y realizarse otras pruebas diagnósticas más específicas. En estos casos, debe considerarse la posibilidad de una infección fúngica o viral. Un nuevo episodio febril, en este contexto, se define como una recaída. Las complicaciones infecciosas tempranas, se presentan durante la fase neutropénica del TPH. Sin embargo, dado que la reconstitución del sistema inmune requiere de al menos 6 meses tras el trasplante alogénico, las complicaciones infecciosas tardías se observan con frecuencia, sobre todo en pacientes que ya han sido dados de alta de la unidad de trasplante.

Epidemiología de las infecciones tempranas post-trasplante

En las últimas dos décadas, la epidemiología de la bacteriemia en pacientes neutropénicos ha cambiado. La prevalencia de microorganismos gram-positivos ha sustituido a la re-emergencia de bacilos gramnegativos, a menudo con un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos. La prevalencia de bacterias gram-positivas está relacionada con el uso continuado de catéter venoso central (CVC), la mucositis oral y gastrointestinal secundarias a la quimioterapia y, al menos en parte, a la utilización profiláctica de fluoroquinolonas. Los estafilococos coagulasa-negativos (SCN) y estreptococos del grupo viridans son los patógenos más frecuentemente implicados, y menos frecuentemente se aísla al Staphylococcus aureus, incluyendo cepas con resistencia a la meticilina (SARM). La propagación de cepas con sensibilidad reducida a glucopéptidos, natural o adquirida, va en aumento. En determinados contextos locales, los enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) son a tener en cuenta. El continuo aumento en la resistencia entre las cepas de E. coli y Ps. aeruginosa hace de éstas y otras bacterias gram-negativas agentes patógenos potencialmente responsables de bacteriemia en pacientes neutropénicos. Debido a su alta letalidad, y debido en parte a la capacidad de evolucionar hacia un shock séptico, la bacteriemia por gram-negativos es objetivo principal de la terapia antibiótica empírica que debe ser pautada en todo paciente neutropénico que desarrolle fiebre, mientras todos los esfuerzos se dirigen a localizar el foco infeccioso y el patógeno responsable.

Enfoque diagnóstico

La anamnesis debe evaluar el deterioro general de las defensas en relación con la enfermedad subyacente y su tratamiento. Además debe permitir la clasificación del febril como primario o secundario (el primer episodio de fiebre durante la neutropenia es causado principalmente por bacterias, especialmente si el paciente no ha recibido antibioterapia previa, mientras que los episodios posteriores son principalmente de naturaleza fúngica o viral). La neutropenia cambia de forma significativa la respuesta inflamatoria del huésped y por lo tanto puede ser difícil detectar las infecciones. Los pacientes con neumonía pueden carecer de los signos clínicos de la consolidación, los típicos signos radiológicos o la producción de esputo purulento; los pacientes con infecciones urinarias muestran leucocituria en un pequeño porcentaje de los casos y los pacientes con meningitis pueden carecer de signos detectables de irritación meníngea, estando ausente la pleocitosis del LCR. La exploración física del paciente con neutropenia febril debe ser meticulosa y siempre debe preceder a cualquier acción terapéutica, a excepción del caso de shock séptico por su urgencia. El examen físico debería tener particularmente en cuenta los signos y síntomas neurológicos (estado mental, nervios craneales, fondo de ojo), lesiones en la piel (incluyendo área perirrectal, punto de inserción del catéter, los lugares de realización de pruebas diagnósticas previas como en el caso de una biopsia ósea, etc), la orofaringe (dientes, encías), el tórax (corazón, pulmones), el abdomen (hígado, bazo), los ganglios linfáticos y la región pélvica. En caso de síntomas sugestivos se deben realizar pruebas específicas, por ejemplo una punción lumbar en caso de signos neurológicos o estado mental alterado. Deben solicitarse otras pruebas microbiológicas como cultivo de orina y frotis o aspiración con aguja de los sitios con sospecha de estar infectados. Los biomarcadores tienen un papel diagnóstico potencial en el caso de infecciones fúngicas invasivas (el hongo Aspergillus se detecta mediante la determinación del antígeno galactomanano con Pastorex® Aspergillus; la detección de betaglucano se realiza con Fungitell®). Su positividad puede sugerir etiología fúngica, y en el caso del antígeno galactomanano, indicarnos la causa específica. El TC de tórax juega un papel importante y es recomendable repetirlo si existe alta sospecha de infección por hongos filamentosos. La presencia en el TC del “signo del halo" que aparece tempranamente en el curso de la neutropenia y el “signo de la semiluna" que aparece más tardíamente, a menudo después del prendimiento, nos permite obtener evidencia sugerente, aunque no una prueba confirmatoria, de una aspergilosis pulmonar. Otras pruebas específicas que en ocasiones se realizan a pacientes con FN son el lavado broncoalveolar (LBA) en pacientes con sospecha de neumonía (en ocasiones también en busca del antígeno de galactomanano), la biopsia de lesiones cutáneas, la ecografía o la TC abdominal (para investigar enterocolitis neutropénica, candidiasis hepatoesplénica, signos de linfoproliferación, etc), la TC craneal (accidente cerebrovascular), y la TC de senos paranasales (sinusitis).

Antibioterapia empírica

El objetivo principal del tratamiento antibiótico empírico es proteger a los pacientes de una muerte precoz secundaria a complicaciones infecciosas durante las primeras 48-72 horas, cuando los resultados de los análisis microbiológicos todavía se desconocen. Especialmente para los pacientes sometidos a TPH, las opciones de tratamiento suelen comprender antibióticos beta-lactámicos con actividad antipseudomónica (carbapenemes, cefalosporinas de tercera o cuarta generación, piperacilina/tazobactam). La elección entre las diversas opciones debe tener en cuenta las resistencias según la epidemiología local y según la necesidad de mantener bajos los niveles de presión antibiótica selectiva. Además de estos antibióticos, las posibles opciones de combinación comprenden la administración temprana de aminoglucósidos, y posteriormente de los glucopéptidos vancomicina o teicoplanina. Ambos glucopéptidos, utilizados en combinación con otros antibióticos, mostraron una eficacia similar en pacientes neutropénicos con infecciones por gram-positivos. Cualquier régimen antibiótico empírico inicial requiere una nueva evaluación después de 48-72 horas ya que, tras este periodo, ya se poseen los resultados de algunas pruebas diagnósticas. Durante la neutropenia, especialmente si es grave y prolongada, el paciente puede sufrir múltiples episodios infecciosos causados por bacterias patógenas u otros microbios (hongos, virus, protozoos). Estos se manifiestan con recurrencia o persistencia de la fiebre, con o sin foco identificado, y puede tratarse de infecciones secundarias (en foco diferente por diferente microorganismo), de sobreinfecciones (en el mismo foco por microorganismo diferente) y raramente por recaída (mismo foco y mismo microorganismo). Por lo tanto, una terapia antibiótica inicial adecuada es preceptiva. En el caso de infección documentada microbiológicamente, la elección entre el mantenimiento del régimen original o el cambio a una terapia dirigida está todavía en debate. En el caso de un foco claro de infección (mucositis, celulitis, neumonía, etc) los cambios terapéuticos tendrán en cuenta la etiología probable de la infección. Cuando la fiebre persiste tras 3-5 días (según los diferentes centros hospitalarios) del tratamiento antibiótico empírico y no ha sido posible documentar ni el foco ni el patógeno responsable de la infección (fiebre de origen desconocido, FOD), se recomienda iniciar la terapia antifúngica empírica. El paciente con fiebre persistente y neutropenia tiene un alto riesgo de desarrollar una infección por hongos, especialmente si presentan colonización mútiple por Candida spp (presencia de hongos en frotis tomados de dos sitios no contiguos) o en casos de colonización nasal por Aspergillus spp. La documentación microbiológica de una infección por hongos es poco común y puede requerir procedimientos invasivos. La administración precoz de medicamentos antimicóticos por vía intravenosa mejora el pronóstico de las infecciones fúngicas invasivas en pacientes neutropénicos. Hoy en día las preparaciones lipídicas de anfotericina B (anfotericina B liposomal (AmBisome®) y anfotericina B complejo lipídico (Abelcet®)) han reemplazado al desoxicolato. Estas preparaciones suponen un mayor coste económico pero menor nefrotoxicidad y mejor tolerabilidad. Más recientemente, se ha introducido un nuevo grupo de antimicóticos que actúan mediante la inhibición de la síntesis de beta-D-glucano, un componente específico de algunos hongos, las equinocandinas. Las equinocandinas tienen predominantemente un efecto fungicida y espectro de actividad que incluye Candida albicans y no albicans (incluyendo cepas resistentes a azoles) y también Aspergillus spp. Entre las equinocandinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina), la caspofungina ha sido aceptada como terapia empírica en pacientes neutropénicos. En los receptores de trasplante, la profilaxis con azoles orales se utiliza con frecuencia (fluconazol, itraconazol, voriconazol o posaconazol). El voriconazol es particularmente eficaz contra Aspergillus spp, y es el agente preferido para el tratamiento de la aspergilosis documentada, aunque carece de eficacia contra las zygomicosis.

Infecciones tardías post-trasplante

Las infecciones tardías están relacionadas con el nivel de reconstitución inmune después del TPH. La reconstitución inmune se retrasa en pacientes tratados de forma prolongada con combinaciones de fármacos inmunosupresores (incluyendo corticoesteroides y/o agentes biológicos) para el tratamiento de la EICH aguda/crónica, en pacientes trasplantados con injertos con depleción de células T (donantes haploidénticos, otros donantes no compatibles) o en pacientes sometidos a trasplante de sangre del cordón umbilical (TSCU). Se puede dar el caso de pacientes en que, habiendo padecido infecciones graves antes del trasplante, tras el TPH se produzca la re-activación de estas infecciones, incluyendo infecciones fúngicas (levaduras o mohos), toxoplasmosis, infecciones por micobacterias (TBC, BCG), hepatitis B y/o C, etc. Es, por lo tanto, necesario evaluar cuidadosamente la historia médica pasada del paciente en búsqueda de factores de riesgo con el fin de afinar los diagnósticos. Muchos pacientes pueden sufrir reactivaciones virales y/o primoinfecciones virales con un amplio espectro de síntomas cutáneos (VVZ, VHS, VHH-6), del tracto intestinal o hepáticos (adenovirus / AdV, CMV, VEB), del tracto urinario (virus BK, AdV, CMV), del tracto respiratorio (VRS, CMV, AdV, influenza, parainfluenza, metapneumovirus, y otros), y de la médula ósea (CMV, VHH-6, etc.) Los procedimientos de diagnóstico incluyen técnicas de PCR para la búsqueda de agentes patógenos virales en muestras de tejidos afectados (sangre, heces, orina, líquido cefalorraquídeo, piel, intestino, pulmones, efusiones, y otros). La profilaxis con aciclovir es una medida muy eficaz para prevenir la reactivación del VHS y VVZ. La detección molecular de otros virus por lo general requieren un tratamiento antiviral precoz (ganciclovir, foscavir, ribavirina, cidofovir, o sus combinaciones) antes de que éstos causen complicaciones potencialmente mortales, a costa de efectos secundarios significativos. El tratamiento con células T específicas, que atacan selectivamente determinados virus podría ser tratamiento de elección en el futuro.

Conclusiones

Las infecciones en los pacientes después de un TPH son complicaciones frecuentes y graves, que si no se diagnostican y tratan pueden ocasionar la muerte precoz del paciente. La reinfección por un mismo agente patógeno es frecuente tras TPH. Es importante destacar que ¡Las infecciones no se limitan a la fase neutropénica! Y que algunos agentes patógenos son resistentes a los fármacos utilizados en la terapia de primera línea. El riesgo de infección se prolonga si la reconstitución de la inmunidad se retrasa.

Referencias:

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Revisión Interna: Prof. Dr. Duygu Uçkan, Hacettepe University, Ankara, Turquía
Dr. Jaime Sanz Caballer, La Fe University, Valencia, Espana

Revisión Externa: Prof. Dr. Wolfram Ebell, Charite University, Berlin, Alemania

Editor: Jaime Sanz Caballer