Deutsch

ANKÜNDIGUNGEN

Das letzte Projekttreffen fand am 21. und 22. September 2012 in Antalya, Türkei statt, mit besonderer Beteiligung von Dr. Wolfram Ebell von der Charité in Berlin.

Pilotstudien wurden in der Türkei (Anadolu Medical Center, Hacettepe University Hospital, Oncology Nurses Association’s Hematopoietic Stem Cell Transplantation Nursing Course, Akdeniz University Hospital und Dışkapı Children’s Health and Diseases Oncology Hospital), der Tschechischen Republik (Motol University Hospital) Spanien (La Fe University Hospital) und Deutschland (Charite Universitätsklinikum) während des Monats September 2012 durchgeführt.

Oberschwester Nevin Çetin und Projektgruppen-Mitarbeiterin Ajdan Küçükçiftçi stellten das Projekt und das bmtcare-Webportal im Anadolu Medical Center in Istanbul am 17. September 2012 vor.

Oberschwester Nevin Çetin stellte das Projekt und das bmtcare-Webportal beim Oncology Nurses Association’s Hematopoietic Stem Cell Transplantation Nursing Course am 20. September 2012 vor.

Prof. Dr. Duygu Uçkan, Oberschwester Nevin Çetin und andere Projektgruppen-Mitglieder von Hemosoft stellten das Projekt und das bmtcare-Webportal im Akdeniz University Hospital, KMT-Station in Ankara am 21. September 2012 vor.

Prof. Dr. Duygu Uçkan, Oberschwester Nevin Çetin und andere Projektgruppen-Mitglieder von Hemosoft stellten das Projekt und das bmtcare-Webportal im Dışkapı Children’s Health and Diseases Oncology Hospital in Ankara am 3. September 2012 vor.

Unsere Projektgruppe nahm am Kongress “The 8th Meeting of the EBMT Pediatric Diseases WP” am 07. bis 09. Juni 2012, in Prag, Tschechische Republik teil. Projektergebnisse wurden präsentiert.

Dr. Petr Sedlacek und Dr. Duygu Uçkan besuchten die 38. Jahrestagung der European Group for Blood and Marrow Transplantation vom 1.-4. April 2012, in Genf, Schweiz.

Oberschwester Nevin Çetin und Oberschwester Guliz Karataş von der pädiatrischen Einheit des Hacettepe University Hospital stellten die Ergebnisse unseres Projekts auf dem „7th National BMT and Stem Cell Treatments Congress“ in Antalya, Türkei im Namen unserer Projektgruppe vor.

Das dritte Projekttreffen fand am 26.-27. April 2012 an der Universität Bremen mit der Beteiligung von Dr. Wolfram Ebell aus der Charité in Berlin statt.

Die 2. Wissenschaftliche Tagung des Projekts wurde am 25. November 2012 in Valencia, Spanien im Universitätsklinikum La Fe einberufen.

Die Umfrage zur Ermittlung der pädagogischen Bedürfnisse des Pflegepersonals ist jetzt in englischer Sprache abrufbar. Klicken Sie hier.

The First Prof. Dr. Duygu Uçkan, Oberschwester Nevin Çetin und andere Projektgruppen-Mitglieder von Hemosoft stellten das Projekt und das bmtcare-Webportal im Dışkapı Children’s Health and Diseases Oncology Hospital in Ankara am 3. September 2012 vor.

The project sDer Zeitplan für das Projekt-Tool inklusive Funktionen wie „Hinzufügen/Bearbeiten/Löschen“ steht nun auf dem Portal zur Verfügung. Klicken Sie hier.

Unsere Projektgruppe nahm am Kongress “The 8th Meeting of the EBMT Pediatric Diseases WP” am 07. bis 09. Juni 2012, in Prag, Tschechische Republik teil. Projektergebnisse wurden präsentiert.

Das dritte Projekttreffen fand am 26.-27. April 2012 an der Universität Bremen mit der Beteiligung von Dr. Wolfram Ebell aus der Charité in Berlin statt.

Dr. Petr Sedlacek und Dr. Duygu Uçkan besuchten die 38. Jahrestagung der European Group for Blood and Marrow Transplantation vom 1.-4. April 2012, in Genf, Schweiz.

Oberschwester Nevin Çetin und Oberschwester Guliz Karataş von der pädiatrischen Einheit des Hacettepe University Hospital stellten die Ergebnisse unseres Projekts auf dem „7th National BMT and Stem Cell Treatments Congress“ in Antalya, Türkei im Namen unserer Projektgruppe vor.

Kick Off-Meeting in Istanbul, Türkei

Das Kick-off Meeting des Projekts mit dem Titel Interaktive Unterrichtsmaterialien für das Pflegepersonal bei Pädiatrischer Knochenmarktransplantation“ wurde am 14. Dezember 2010 in Istanbul einberufen. Vertreter der Projektpartner sowie Gäste von Hemosoft (Projektleitung) nahmen an dem Treffen teil.

Das Treffen wurde von Hemosoft eröffnet. Die Mitglieder der Projektleitung stellten sich vor, Hemosoft hielt einen Vortrag über das Firmenprofil, sprach über die Erfahrung mit früheren Leonardo da Vinci-Projekten und bedankte sich bei allen Partnern für die Teilnahme an diesem sehr wichtigen Projekt. Alle Partner stellten sich dann ihrerseits vor und berichteten über ihre jeweiligen Organisationen. Es folgten weitere Präsentationen von Hemosoft, der Hacettepe Universität und den Gästen von der Exekutivagentur für Bildung, Audiovisuelles und Kultur (EACEA). Es war besonders vorteilhaft für die EACEA ihre Beobachter unter den Teilnehmern des Treffens zu haben, da sie auf diese Art wertvolle Informationen über die administrativen und finanziellen Aspekte des Projekts gewinnen konnten. Während der Vorträge der weiteren Projektteilnehmer und den daran anknüpfenden Diskussionsrunden wurden elementare inhaltliche als auch administrative Fragen geklärt.
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BEHANDLUNG VON INFEKTIONEN BEI PÄDIATRISCHEN PATIENTEN NACH HSZT
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Petr Sedlacek, Karin Kotulova, Karls-Universität Prag, Tschechische Republik

Hintergrund

Chemotherapie und Bestrahlung im Rahmen der Konditionierung vor HSZT haben gewünschter Maßen den immuno- und myeloablativen Effekt, eliminieren damit aber auch die immunologische Abwehr pathogener Erreger, inkl. der Bakterien als Ursache bedrohlicher Sepsis-Episoden. Deshalb bedürfen pädiatrische HSZT-Patienten vor allem in der Aplasie-Phase nach Transplantation vor Anstieg der Spenderzellen einer sorgfältigen Überwachung, um Infektionen frühzeitig zu erkennen und umgehend einer Behandlung zuzuführen. Hierbei sollten Evidenz-basierte Leitlinien (SOPs) befolgt werden, die lokale epidemiologische Gegebenheiten bei Verhütung und Management febriler Neutropenie-Phasen berücksichtigen. Fieberhafte Neutropenien (FN) sind zunächst meist bakteriell bedingt, sodass nach einer Basisdiagnostik eine umgehende, empirische (kalkulierte) Antibiotika-Therapie erforderlich ist. Tritt innerhalb von 48-72 Stunden keine Besserung ein, sollte die Behandlung modifiziert und ein erweitertes Untersuchungsprogramm eingeleitet werden. Dabei sind Pilz- und Virus-Infektionen in die Überlegungen einzubeziehen. Eine weitere Fieberepisode ist als Rückfall anzusehen. Wegen unterschiedlicher Erregerspektren ist es sinnvoll, frühe infektiöse Komplikationen in der Neutropenie-Phase unmittelbar nach HSZT von späten infektiösen Komplikationen meist nach Entlassung aus der Transplantationseinheit zu unterscheiden. Letztere haben damit zu tun, dass in dieser Phase zwar schon wieder Granulozyten vorhanden sind, die lymphozytäre Immunrekonstitution aber 6 Monate und länger benötigt.

Epidemiologie der frühen Infektionen nach Transplantation

In dieser neutropenen Frühphase spielen Bakterien die wichtigste Rolle. Dabei hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten das Erregerspektrum dahingehend verändert, dass die Gram-positiven Bakterien häufiger als die Gram-negativen nachweisbar sind, und dies zunehmend mit einer Multiresistenz gegen Antibiotika. Dieser Erregerwandel hat etwas mit der regelhaften Nutzung von zentralvenösen Verweilkathetern (ZVK), der oralen und gastrointestinalen Schleimhautschädigung durch intensivere Konditionierungen und, jedenfalls teilweise, mit der prophylaktischen Anwendung von Antibiotika, vor allem der Fluorochinolone (Gyrasehemmer), zu tun. Koagulase-negative Staphylokokken (KNS) und vergrünende Streptokokken sind die häufigsten Erreger, während der Staphylococcus aureus seltener nachgewiesen wird, inkl. der Methicillin-resistenten (MRSA) Varianten. Auch nehmen die Erreger zu, die eine natürliche oder erworbene Resistenz gegen Glycopeptid-Antibiotika aufweisen, oder auch Enterokokken, die Vancomycin-resistent sind (VRE). Leider ist die Resistenzentwicklung auch bei den Gram-negativen Erregern zu sehen, wie den Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa Bakterien als sog. „Extended– spectrum Beta- Laktamase“ (ESBL) positiven Keimen. Auch wenn sie nicht resistent sind, führen Gram-negative Bakterien in der Frühphase nach Transplantation schnell zum septischen Schock und somit zu lebensbedrohlichen Situationen. Sie sind also in jeder Fieberphase frühzeitig bei der empirischen Auswahl der Antibiotika zu berücksichtigen. Außerdem müssen alle Anstrengungen unternommen werden, die verantwortlichen Keime zu isolieren und den Infektionsherd zu lokalisieren.

Diagnostisches Vorgehen

Die Anamnese sollte den Grad der Abwehrstörung in Relation zur Grundkrankheit und seiner Behandlung erfassen und definieren, ob es sich um die erste oder eine sekundäre Fieberphase handelt. Die erste Fieberphase mit Beginn der Neutropenie nach Konditionierung ist zumeist bakteriell bedingt, zumal wenn zuvor keine Antibiotika gegeben wurden. Später auftretende, sekundäre Fieberphasen sind dann eher durch Pilze oder Viren hervorgerufen. Das Fehlen der Granulozyten in der Frühphase verändert die typischen, klinischen Zeichen der Infektion (Inflammation), was die Entdeckung des Infektionsherdes erschwert. So bieten Patienten mit einer Pneumonie nicht das entsprechende klinische Bild, typische Infiltrationen im Röntgenbild oder einen eitrigen Auswurf. Auch bei einer Harnwegsinfektion fehlt in der Regel die Leukozyturie und bei der Meningitis die Liquor-Pleozytose sowie der damit verbundene Meningismus. Alle fiebernden, neutropenen Patienten bedürfen der sorgfältigen, klinischen Untersuchung vor Einleitung therapeutischer Maßnahmen. Nur beim septischen Schock steht die Notfalltherapie im Vordergrund.

Die körperliche Untersuchung sollte folgende Organbefunde erfassen:

  • Neurologischer Status (Hirnnerven, Augenhintergrund, Mentalstatus)
  • Hautläsionen (Perianalbereich, Kathetereintritts- und Punktionsstellen z.B. nach KMP)
  • HNO-Bereich (Zähne, Zahnfleisch, Rachenring, Ohren)
  • Lymphknotenstatus
  • Thorax-Organe (Herz, Lunge)
  • Bauch-Organe (Leber, Milz)
  • Beckenorgane.

Wann immer wegweisende Symptome dafür sprechen, sind Zusatzuntersuchungen nötig, z.B. Lumbalpunktionen bei neurologischer Symptomatik oder Wesensveränderungen. Weitere, mikrobiologische Befunde können mithilfe einer Urin-Kultur oder Abstrichen bzw. Biopsien von lokalen Infektionen gewonnen werden. Biomarker können eine diagnostische Rolle bei invasiven Pilzinfektionen spielen, wie Antigen-Nachweise von Pilz-Zellwand-Bestandteilen (Mannan für Candida species oder Galaktomannan für Aspergillus). Weitere Antigen-Tests wie Beta-Glucan oder PCR-Untersuchungen mögen bei Positivität auf eine invasive Pilzinfektion hinweisen, bei Galaktomannan mit Spezifität. Ein Thorax-CT, ggf. wiederholt durchgeführt, kann wichtige Hinweise für Faden(Schimmel)-Pilze ergeben. Typisch, aber nicht beweisend für eine Lungen-Aspergillose, sind das sog. „Halo-Zeichen“ in der frühen Neutropenie-Phase und das „Air-Crescent-Zeichen“ im späteren Verlauf meist nach Anwachsen des Transplantats. Weitere Spezialuntersuchungen, nicht nur bei fieberhafter Neutropenie, sind die bronchoalveoläre Lavage (BAL) bei Patienten mit Pneumonie-Verdacht (auch für den Galaktomannan-Antigen-Nachweis), die Biopsie von Haut-Läsionen, ein Ultraschall oder ein CT bzw. MRT des Abdomens zum Ausschluss einer Enterokolitis, eines Pilzbefalls der Leber oder Milz, einer Lymphoproliferation etc. und eines Schädel-CT bzw. MRT zum Nachweis eines zerebralen Prozesses oder einer Sinusitis.

Empirische (kalkulierte), antiinfektiöse Therapie

Das Hauptziel einer kalkulierten, antibiotischen Therapie ist der Schutz vor einem frühen Infektionstod durch eine Gram-negative Sepsis bzw. einen septischen Schock in den ersten 48-72 Std., wenn das Ergebnis von mikrobiologischen Untersuchungen noch nicht bekannt ist. Speziell bei HSZT-Patienten kommen hier in erster Linie Beta-Lactam-Antibiotika mit Pseudomonas-Aktivität (Carbapeneme, Dritt- oder Viertgenerations-Cephalosporine, Piperacillin/Tazobactam etc.) infrage. Bei der Antibiotika-Wahl sollte die örtliche Resistenzlage berücksichtigt und versucht werden, einen Selektionsdruck zu vermeiden. Gram-negativ wirksame Antibiotika sollten frühzeitig durch Gram-positiv wirksame Aminoglykoside, besser die vergleichbaren Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin oder Teicoplanin ergänzt werden. Jede empirische Erstkombination ist nach 48-72 Std. zu überprüfen, wenn die Fieberepisode durch neue Erkenntnisse besser einschätzbar ist. Gerade in einer schweren und verlängerten Neutropenie-Phase handelt es sich häufig um multiple Infektionen, bei denen neben Bakterien auch Pilze, Viren oder Protozoen eine Rolle spielen können und charakterisiert sind durch einen Rückfall oder eine Persistenz des Fiebers, mit und ohne Lokalzeichen. Dabei kann es sich um eine Sekundärinfektion (neuer Ort, neuer Keim), eine Superinfektion (selber Ort, neuer Keim) oder eher selten um einen Rückfall (selber Ort, selber Keim) handeln. Daraufhin ist die Ersttherapie in das weitere Vorgehen einzubauen. Auch wenn mittlerweile ein eindeutiger Keimnachweis vorliegt, bleibt es kontrovers, ob die empirische Ersttherapie beibehalten oder durch eine gezielte Therapie ersetzt werden sollte. Ist der Ort der Infektion eindeutig (Mukositis, Hautinfektion, Pneumonie, etc.) können bei der Therapiewahl die ätiologisch für diese Lokalisation wahrscheinlichen Keime berücksichtigt werden. Dauert das Fieber unter der empirischen Ersttherapie länger als 3-5 Tage (unterschiedlich je nach Zentrum), ohne eindeutigen Erreger- oder Lokalisations-Nachweis (Fieber unklarer Genese / FUO), ist in der Regel eine zusätzliche, antimykotische Therapie angezeigt, da bei persistierendem Fieber und Neutropenie ein hohes Pilzrisiko besteht, vor allem bei multipler Kolonisierung mit einer Candida Spezies (positive Abstriche von zwei unabhängigen Orten) oder einem nasalen Aspergillus-Nachweis. Leider gelingt es selten, eine Pilzinfektion sicher zu beweisen oder es bedarf invasiver Prozeduren. Eine frühe, intravenöse, empirisch-antimykotische Zusatztherapie ist aber eindeutig in der Lage, das Risiko invasiver Pilzinfektionen bei neutropenen Patienten zu verringern, sodass ein solches Vorgehen auch ohne Nachweis zur klinischen Routine geworden ist. Hierzu dient zunächst das Amphotericin B, heute in der Regel wegen der Nephrotoxizität und schlechten Verträglichkeit nicht mehr als Standard-Präparat, sondern trotz der hohen Kosten in modifizierter, am häufigsten in liposomaler Form (Ambisome®). Neuere Antimykotika inhibieren die Beta-Glucan-Synthese als spezifischer Bestandteil einiger Pilze. So haben die Echinocandine einen fungiziden Effekt auf Candida albicans und andere Candida-Stämme (auch solche, die gegen Azole resistent sind), aber auch auf Aspergillus Spezies. Zu diesen gehören Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin, wobei das Caspofungin bisher für den empirischen Einsatz bei neutropenen Patienten am besten validiert ist. Azole dienen bei Transplant-Empfängern häufig als orale Pilzprophylaxe. Hierzu gehören Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol. Voriconazol ist bei Verdacht auf eine Aspergillose die bevorzugte Substanz, wirkt aber nicht bei einer Zygomykose.

Späte Infektionen nach Transplantation

Späte Infektionen sind abhängig vom Grad der Immunrekonstitution nach HSZT. Diese ist verzögert bei Patienten

  • mit verlängerter, immunsuppressiver Kombinationstherapie (inkl. Steroiden und Biopharmaka) bei akuter oder chronischer GvHD,
  • mit T-Zell-depletierten Transplantaten (haploidentischen bzw. HLA-differenten Spendern),
  • oder nach Nabelschnurbluttransplantation.

Zudem gibt es spezielle Situationen und Grundkrankheiten, bei denen Patienten bereits vor Transplantation an schweren Infektionen leiden, die dann nach HSZT reaktivieren können. Dazu gehören Pilzinfektionen durch Hefe/Spross- oder Schimmel/Fadenpilze, die Toxoplasmose, mykobakterielle Infektionen (Tuberkulose, Impftuberkulose oder atypische Mykobakterien), Hepatitiden (HBV, HCV) und andere. Es ist daher notwendig, die Vorgeschichte des Patienten sorgfältig bezüglich solcher Risikofaktoren zu erheben, um die weitere Diagnostik spezifizieren zu können. Bei vielen Patienten kommt es zu Virus-Reaktivierungen oder- Neuinfektionen. Diese können ein breites Symptomenspektrum bieten, z.B. der Haut (VZV, HSV, HHV6), der Leber und des Gastrointestinaltrakts (AdV, CMV, EBV), der Harnwege (BK-Virus, AdV, CMV), der Atemwegen (RSV, CMV, AdV, Influenza, Parainfluenza, Metapneumovirus, und andere), aber auch myelosuppressiv sein (CMV, HHV6, etc.). Hier dienen vor allem PCR-Techniken zum Nachweis solcher Viren in den besonders relevanten Untersuchungsmaterialien (Blut, Stuhl, Urin, Liquor und Abstrichen/Spülmaterialien/Biopsien von Haut, Darm, Lungen, Ergüssen, etc.). Während die routinemäßig durchgeführte Aciclovir-Prophylaxe zu einer höchst wirksamen Maßnahme zur Verhütung von HSV- und VZV-Reaktivierung geführt hat, erlaubt der molekulare Nachweis der anderen Viren frühzeitig therapeutisch einzugreifen, bevor es zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommt. Wegen teilweise signifikanter Nebenwirkungen dieser Virustatika (Ganciclovir, Foscavir, Ribavirin, Cidofovir, oder Kombinationen) werden sie nur bei molekularem Virusnachweis eingesetzt, was man eine prä-emptive Therapie nennt. In Zukunft mögen stattdessen oder in Ergänzung adoptive Therapien mit Virus-spezifischen T-Zellen die Therapie der Wahl darstellen.

Zusammenfassung

Infektionen stellen bei Patienten nach HSZT kritische und häufige Komplikationen dar, die bei inadäquatem, diagnostischem und therapeutischem Vorgehen tödlich enden können. Dabei kommt es bei Einzelpatienten häufig zum Nachweis von multiplen Erregern mit rezidivierenden Infektionsverläufen. Diese sind nicht nur auf die neutropene Frühphase nach HSZT begrenzt! Einige Erreger können gegen die Ersttherapie resistent sein. Die Risikozeit für Infektionen ist verlängert, wenn die Immunrekonstitution verzögert abläuft.

Literatur:

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  2. Hawkins J. Supportive care: managing febrile neutropenia. Paediatr Nurs 2009; 21(4):33-7.

  3. Castagnola E, Fontana V, Caviglia I, Caruso S, Faraci M, Fioredda F, Garrè ML, Moroni C, Conte M, Losurdo G, et al. A prospective study on the epidemiology of febrile episodes during chemotherapy-induced neutropenia in children with cancer or after hemopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2007; 45(10):1296-304.

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  5. Nichols WG. Management of infectious complications in the hematopoietic stem cell transplant recipient. Journal of Intensive Care Medicine 2003; 18(6):295-312.

  6. Ison MG, Hayden FG. Viral infections in immunocompromized patients: what's new with respiratory viruses? Cur Opin Infect Dis 2002; 15(4):355-67.

  7. Ljungman P. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: viral status. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20(2):209-17.

  8. Ljungman P. Prevention and treatment of viral infections in stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2002; 118(1):44-57.


Interne Revision: Prof. Dr. Duygu Uçkan, Hacettepe University, Ankara, Türkei
Dr. Jaime Sanz Caballer, La Fe University, Valencia, Spanien

Externe Revision: Dr. med. Wolfram Ebell, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

Bearbeitet von Dr. med. Wolfram Ebell