český

Oznámení

3. vědecké setkání projektu se konalo ve dnech 26.-27. dubna 2012 na Brémské univerzitě v Brémách, Německu, za účasti Prof. Dr. Wolframa Ebella z Univerzitní kliniky Charité v Berlíně.

The Online Onlinový dotazník ke zhodnocení potřeb je dostupný v angličtině. Klikněte zde Click Here

1. vědecké setkání projektu pořádala Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta (P5) v Praze, České republice dne 21. května 2011. Schůzky se zúčastnili zástupci partnerů projektu.

The project Na portálu je nyní k dispozici rozvrh projektu s možností přidávat/měnit/odstraňovat jednotlivé položky. Klikněte zde. Click Here

Startovní setkání projektu s názvem Interaktivní vzdělávací materiál pro sestry dětských jednotek pro transplantaci kostní dřeně bylo svoláno v Istanbulu, Turecku dne 14. prosince 2010. Setkání se zúčastnili zástupci partnerů projektu a hosté společnosti Hemosoft (koordinátor projektu - P1).
BMT Care Login



LÉČBA INFEKCE U DĚTSKÝCH PACIENTŮ PO TRANSPLANTACI HEMATOPOETICKÝCH KMENOVÝCH BUNĚK (HSCT)
PDFTiskEmail

Petr Sedláček, Hana Kynkalová, Pavla Skleničková, Praha ČR

ZÁKLADNÍ INFORMACE

Chemoterapie a ozařování používané během přípravného režimu před transplantací mají ničivý dopad na imunitní systém, snižují obranyschopnost proti patogenům, zvláště bakteriím, které jsou nejčastější příčinou život ohrožující sepse. Pečlivé sledování dítěte především během aplastické fáze před přihojením štěpu je tedy nezbytné, aby byla infekce včas rozpoznána a neprodleně zahájena léčba. Pro prevenci a léčbu febrilní neutropenie by měly být dodrženy podložené postupy, které odrážejí lokální epidemiologickou situaci. Febrilní neutropenie (FN) je obvykle způsobena bakteriální infekcí. Neutropenická horečka vyžaduje okamžitě empirickou léčbu antibiotiky, která vychází ze základní diagnostiky. Jestliže po 48-72 hodinách nedojde k žádnému zlepšení, měla by být léčba upravena/změněna a provedeny další testy. V těchto případech by měla být zvážena virová nebo plísňová infekce. Další výskyt teploty je pokládán za recidivu. Během neutropenické fáze se objevují rané infekční komplikace, ke kterým dochází brzy po transplantaci. Vzhledem k tomu, že k obnovení imunitního systému je potřeba alespoň 6 měsíců od alogenní HSCT, vidíme pozdní infekční komplikace často u pacientů, kteří již byli propuštěni z transplantačního oddělení.

Rané infekce po transplantaci

Za posledních dvacet let se bakterémie u pacientů s neutropenií změnila: trvalá převaha Gram-positivních mikroorganismů nahradila opětovný výskyt Gram-negativních bacilů, často s fenotypem rezistentním na mnohé léky. Převaha Gram-positivních bakterií se dává do souvislosti s používáním centrálního žilního katétru (CVC), orální a gastrointestinální mukozitidou, která je následkem chemoterapie, a v určité míře i s profylaktickým používáním fluorochinolonů. Způsobují ji nejčastěji koaguláza negativní Stafylokoky (CNS) a Streptokoky skupiny viridans, méně často je izolován zlatý Stafylokok, který může vykazovat rezistenci vůči methicilinu (MRSA). Stoupá rozšíření kmenů se sníženou přirozenou nebo získanou náchylností ke glykopeptidům. V určitých lokalitách jsou také rozšířené infekce enterokoky, které jsou rezistentní na vankomycin (VRE). Bakterémie u pacientů s neutropenií je způsobena trvalým nárůstem rezistence kmenů E. coli a Ps. Aeruginosa a dalších Gram-negativních bakterií. Vzhledem k tomu, že Gram-negativní bakterie způsobují časnou vysokou úmrtnost, částečně proto, že mohou mít za následek syndrom septického šoku, jsou tyto bakterie hlavním cílem empirické léčby antibiotiky, která by měla být u pacientů s neutropenií, u nichž se vyskytne horečka, okamžitě nasazena a veškeré úsilí by se mělo soustředit na nalezení místa infekce a patogenu, který ji způsobil.

Diagnostický přístup

Anamnéza by měla zhodnotit celkové „skóre“ narušení obranyschopnosti s ohledem na stávající diagnózu a její léčbu a určit, zda se jedná o primární nebo sekundární febrilní epizodu (prvotní febrilní epizoda během bezprostředního nástupu neutropenie je způsobena většinou bakteriemi, zvláště pokud pacient předtím nebyl léčen antibiotiky, zatímco pozdější epizody jsou většinou způsobeny viry nebo plísněmi). Neutropenie mění výrazně reakci na zánět, a proto může být obtížné infekce zjistit. U pacientů se zápalem plic mohou chybět klinické znaky konsolidace, typické radiologické příznaky, vytváření hnisavých hlenů: pacienti s infekcí močových cest vykazují leukocyturii pouze v malém procentu případů a pacienti s meningitidou nemusí mít charakteristické příznaky meningeálního dráždění a může chybět pleocytóza v mozkomíšním moku. Fyzikální vyšetření pacienta s febrilní neutropenií by mělo být pečlivé a mělo by vždy předcházet terapeutickému zákroku, s výjimkou naléhavých případů septického šoku. Vyšetření se musí obzvláště zaměřit na neurologické příznaky a symptomy (duševní stav, hlavové nervy, oční pozadí), kožní léze (včetně perirektální oblasti, místa zavedení katétru, lokalizace předchozích diagnostických zákroků, např. biopsie kostí, atd.), oropharynx (zuby, dásně), hrudník (srdce, plíce), dutinu břišní (játra, slezina), lymfatické uzliny, oblast pánve. Jsou-li symptomy nejasné, musí se provést speciální vyšetření, tj. u neurologických příznaků nebo příznaků změněného duševního stavu lumbální punkce. Další mikrobiologická vyšetření zahrnují kultivace moči, stěry nebo odběr jehlou z místa infekce. Biomarkery lze využít k diagnostice invazivních plísňových onemocnění (detekce aspergilového antigenu galaktomannanu metodou Pastorex Aspergillus; detekce beta-glukanu metodou Fungitell): jejich pozitivita může ukazovat na plísňový původ a v případě galaktomannanu na specifickou příčinu. Důležitou roli má CT hrudníku. Lze ho opakovat, aby se shromáždily důkazy o infekci způsobené vláknitými plísněmi: tzv. „halo sign“ (projasnění), který se objevuje na počátku neutropenie, a „air crescent sign“ (rozpadová dutina tvaru měsíčku), který se objevuje spíše později (častěji pouze po přihojení štěpu), představují charakteristické diagnostické prvky, avšak samy o sobě nejsou k diagnóze pulmonální aspergilózy dostačující. U pacientů s febrilní neutropenií se někdy používají speciální vyšetření: BAL (bronchoalveolární laváž) u pacientů s podezřením na zápal plic (BAL se také používá pro zjišťování galaktomannanu), biopsie kožních lézí, ultrazvuk nebo CT břicha (neutropenická enterokolitida, hepatosplenická kandidóza, příznaky lymfoproliferace atd.) CT mozku (toxicita, infekce, …), CT paranasálních dutin (sinusitis).

Empirická léčba antibiotiky

Hlavním cílem léčby antibiotiky je zabránit časnému úmrtí pacienta, ke kterému může dojít v důsledku komplikací infekce (septikémie způsobená Gram-negativními bacily, septický šok) během prvních 48-72 hodin, kdy ještě nejsou známy výsledky mikrobiologického vyšetření. Zvláště pacienti, kteří podstoupili HSCT, se léčí především beta-laktamovými antibiotiky s antipseudomonální aktivitou (karbapenemy, třetí nebo čtvrtá generace cefalosporinů, piperacilin/tazobaktam). Při výběru by se měla vzít v úvahu lokální epidemiologická rezistence a nutnost udržet účinnost vybraných antibiotik snížením rizika selektivního tlaku. Je možno zvolit kombinaci včasného nasazení aminoglykosidů a později vankomycinu nebo teikoplaninu: oba glykopeptidy užívané v kombinaci s jinými antibiotiky vykazovaly u pacientů s neutropenií způsobenou Gram-pozitivními infekcemi podobnou účinnost. Jakákoli počáteční empirická léčba antibiotiky vyžaduje nové posouzení po 48-72 hodinách, kdy už lze febrilní epizodu klasifikovat na základě vyšetření. Během neutropenie, zvláště je-li závažná a trvá dlouho, může pacient trpět četnými infekčními onemocněními, která jsou způsobena bakteriálními patogeny a jinými mikroby (plísně, viry, protozoa.) Tyto episody se projevují opakovanými nebo přetrvávajícími lokalizovanými nebo nelokalizovanými horečkami a mohou být zastoupeny druhotnými infekcemi (různá ložiska, různé mikroorganizmy), superinfekcemi (stejná ložiska, různé mikroorganizmy) a zřídka recidivou (stejné místo, stejný mikroorganizmus). Proto je při počáteční léčbě nutná vhodná kombinace antibiotik. V případě prokázané mikrobiální infekce je ještě třeba zvážit, zda zachovat původní léčebný režim nebo přejít na cílenou terapii. V případě jasné lokalizace infekce (mukozitidy, celulitidy, pneumonie atd.) se při terapeutických změnách bere v úvahu předpokládaná etiologie. Jestliže horečka a neutropenie přetrvává i po 3-5 dnech (v jednotlivých zařízeních se toto může lišit) i při léčbě antibiotiky a jestliže nebylo možné stanovit ložisko infekce ani patogen, který infekci vyvolal (horečka neznámého původu, FUO), obvykle se doporučuje empirická léčba plísní. U pacienta s přetrvávající teplotou a neutropenií je vysoké riziko, že se vyvine plísňová infekce, zvláště při vysokém výskytu kolonií Candida spp (přítomnost kvasinek ve stěrech odebraných na různých místech) nebo výskyt Aspergillus spp v nosní dutině. Mikrobiologicky se plísňovou infekci podaří doložit zřídka, někdy jen s nutností invazivního zákroku. Včasné nasazení nitrožilní protiplísňové medikace může zlepšit prognózu invazivní plísňové infekce u pacientů s neutropenií a využití této léčebné možnosti je v klinické praxi zavedeno. Dnešní lipidové přípravky amfotericinu B nahradily dříve standardní formu amphotericinu B (deoxycholát): jedná se hlavně o liposomální amfotericin B (Ambisome) a amfotericin B v komplexu s lipidy (Abelcet). Tyto přípravky jsou finančně nákladné, avšak jsou v různé míře méně nefrotoxické a lépe se snášejí. Nedávno byla zavedena nová skupina protiplísňových přípravků, které účinkují tak, že inhibují syntézu beta-d-glukanu, specifické složky některých plísní. Echinokandiny vykazují převážně fungicidní účinek a spektrum jejich aktivity zahrnuje Candidu albicans a non-albicans (včetně kmenů rezistentních na azoly) a také Aspergillus spp. Mezi echinokandiny (caspofungin, micafungin a anidulafungin) byl pro empirickou léčbu pacientů s neutropenií schválen caspofungin. U pacientů, kteří podstoupili transplantaci, se používají orálně jako profylaxe azoly (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo posakonazol). Vorikonazol je obzvláště účinný proti Aspergillus spp a dává se mu přednost při léčbě prokázané aspergilózy, není však účinný proti zygomykóze.

Pozdní infekce po transplantacích

Pozdní infekce souvisí s tím, do jaké míry se po HSCT obnovila imunita. Imunita se obnovuje déle u pacientů, kteří jsou léčeni delší dobu kombinací imunosupresivních léků (včetně steroidů a/nebo biologických léků) pro akutní/chronickou GvHD, dále u pacientů, kterým byly transplantovány štěpy s odstraněnými T-lymfocyty (T deplece; haploidentičtí dárci, jiní neshodní dárci), nebo u pacientů po transplantaci pupečníkové krve. Specifické situace nastávají u pacientů, kteří prodělali před transplantací závažné infekce a u nichž lze po HSCT pozorovat reaktivaci těchto patogenů, včetně plísňových infekcí (kvasinky, vláknité houby) toxoplazmózy, mykobakteriální infekce (TB, BCG), hepatitidy B a C, atd. Proto je nutné pečlivě zhodnotit předchozí anamnézu pacienta s ohledem na tyto rizikové faktory, aby bylo možno přesně stanovit diagnózu. Mnozí pacienti mohou opakovaně prodělávat reaktivace virových onemocnění a/nebo primární virové infekce, které vykazují široké spektrum různých kožních projevů (VZV, HSV, HHV6), poškození jater nebo trávicího traktu (adenovirus/AdV, CMV, EBV), močového ústrojí (BK virus, AdV, CMV), dýchacího traktu (RSV, CMV, AdV, chřipka, parainfluenza, metapneumovir a další) a kostní dřeně (CMV, HHV6 atd.). Proto diagnostické postupy zahrnují techniky PCR k vyhledání relevantních patogenů v relevantních vzorcích tkání (krev, stolice, moč, mozkomíšní mok, kůže, střeva, plíce, sekrety a další). Zatímco profylaxe acyklovirem se stala vysoce účinným prostředkem pro prevenci reaktivace HSV a VZV, odhalení jiných virů obvykle vyžaduje nasazení tzv. preemptivní (preventivní) antivirové léčby (ganciklovir, foskavir, ribavirin, cidofovir, nebo jejich kombinace) dříve, než způsobí život ohrožující komplikace, i když tato léčba přináší řadu nepříznivých vedlejších účinků. Proto je cílená léčba virově specifickými T-buňkami velkým příslibem do budoucnosti.

Závěr

Infekce u pacientů po HSCT jsou závažné a způsobují časté komplikace. Jestliže se řádně nediagnostikují a neléčí, mohou mít fatální následky. V praxi se u dětí po HSCT setkáváme s několika patogeny, které u jednotlivých pacientů způsobují opakované infekce. Infekce se neomezují pouze na neutropenickou fázi! Některé patogeny jsou na léky používané při nejnovější terapii rezistentní. Riziko infekce se prodlužuje v závislosti na rychlosti rekonstituce/obnovení imunity.

Odkazy na publikované zdroje:

  1. Seftel MD. Controversies in the management of fever in the neutropenic cancer patient. Transfus Apher Sci 2010; 42(2):151-6.

  2. Hawkins J. Supportive care: managing febrile neutropenia. Paediatr Nurs 2009; 21(4):33-7.

  3. Castagnola E, Fontana V, Caviglia I, Caruso S, Faraci M, Fioredda F, Garrè ML, Moroni C, Conte M, Losurdo G, et al. A prospective study on the epidemiology of febrile episodes during chemotherapy-induced neutropenia in children with cancer or after hemopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2007; 45(10):1296-304.

  4. Menichetti F. Infectious complications in neutropenic cancer patients. Intern Emerg Med 2010; 5 (Suppl 1):21-5.

  5. Nichols WG. Management of infectious complications in the hematopoietic stem cell transplant recipient. Journal of Intensive Care Medicine 2003; 18(6):295-312.

  6. Ison MG, Hayden FG. Viral infections in immunocompromized patients: what's new with respiratory viruses? Cur Opin Infect Dis 2002; 15(4):355-67.

  7. Ljungman P. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: viral status. Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20(2):209-17.

  8. Ljungman P. Prevention and treatment of viral infections in stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2002; 118(1):44-57.


Interní revize: prof. MUDr. Duygu Uçkan, Univerzita Hacettepe, Ankara, Turecko
Dr. Jaime Sanz Caballer, Univerzita La Fe, Valencie, Španělsko

Externí revize: prof. MUDr. Wolfram Ebell, Charite University, Berlín, Německo

k vydání připravila: prof. MUDr. Petr Sedláček